核酸藥物憑借其獨-特的技術特點成為近年來新藥研發(fā)領域關注的焦點。核酸藥物包括小干擾RNA（siRNA）、反義寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、適配體（aptamer）和抗體核酸偶聯(lián)藥物等，是基因治療的一種形式。其中siRNA藥物作為核酸藥物研發(fā)的熱點，憑借基因沉默效率高、不良反應可控、合成方便等優(yōu)點，在新藥研發(fā)領域得到了廣泛應用，有望成為繼小分子和抗體藥物后最有希望開發(fā)出新藥的藥物。

一、SiRNA藥物作用機制

小干擾RNA（Small interfering RNA，siRNA）又稱為沉默RNA、短干擾RNA或非編碼RNA，是一類長度在21~25bp的短雙鏈RNA分子。合成的siRNA通過胞吞作用進入細胞中，隨后少量的siRNA能夠從溶酶體中逃逸進入細胞質，進入細胞質后，siRNA 被合并到 RNA誘導的基因沉默復合物中（RNA-induced silencing complex，RISC），隨后siRNA分離成兩條單鏈：正義鏈（sense strand）和反義鏈（antisense strand），之后正義鏈被剪切在細胞質中降解，而結合反義鏈的RISC被活化并且特異性地結合靶mRNA并切斷靶mRNA，引發(fā)靶mRNA的降解，從而阻斷靶蛋白的翻譯。

圖1 SiRNA作用機制

（圖片來源：Eur J Pharmacol.2021;905:174178）

二、SiRNA藥物代謝研究策略

SiRNA藥物在體內主要被血漿和組織中廣泛存在的核酸內切酶和核酸外切酶所代謝，而不是通過肝臟的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶代謝。目前上市的siRNA藥物經過結構改造后，在血液循環(huán)中較少被代謝。通常絕大部分siRNA藥物被肝臟迅速攝取，小部分分布在其他組織，在肝臟或其他組織中經由核酸酶代謝。對于siRNA藥物體內代謝研究，通常是對動物體內的血漿、尿液、糞便及靶向組織（肝或腎等）進行代謝產物鑒定和定量生物分析。

 然而在藥物早期篩選階段，化合物數(shù)量很多，動物體內試驗周期較長，成本很高，很難通過體內試驗大批量進行化合物篩選或結構優(yōu)化。因此，合適的體外代謝研究對于siRNA藥物的早期篩選尤為重要。體外代謝研究具有通量大，實驗周期短等優(yōu)勢，更有助于我們提高對于siRNA藥物的篩選速率。表1所示為常用的siRNA藥物的體外代謝研究體系。

表1 siRNA藥物的體外代謝研究體系

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